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Un article qui fait le point sur les recherches et connaissances actuelles.

Autisme, la piste génétique



Plusieurs études ont identifié des mutations
génétiques associées à l'autisme. Les gènes impliqués jouent un rôle
dans le fonctionnement des synapses. En accordant sa part à l'inné,
cette découverte lève le voile sur ce syndrome complexe.


Au début de l'année 2008, notre équipe a décrit une
souris génétiquement modifiée présentant un comportement de type
autistique [1] . En mutant un seul gène impliqué dans l'autisme chez
l'homme, nous sommes donc parvenus à reproduire certains troubles du
comportement, similaires à ceux du syndrome humain chez la souris (lire
« Des souris atteintes d'autisme ? », ci-contre). Quelques mois plus
tôt, une autre souris du même type avait été générée par l'équipe de
Thomas Südhof à l'université du Texas [2] . Depuis que le syndrome a été décrit en 1943 par le
psychiatre Leo Kanner, l'autisme a suscité un débat que l'on pourrait
résumer ainsi : naît-on autiste ou le devient-on ? (lire « De la mère
aux gènes : une erreur réparée », p. 42).
Mais depuis cette époque, la définition du syndrome a
été élargie. On parle désormais des « troubles du spectre autistique »
(TSA) qui affectent un enfant sur deux cents. À côté de l'autisme de
Kanner, caractérisé par trois critères, troubles des interactions
sociales, de la communication verbale, gestes répétitifs et
stéréotypés, les TSA incluent d'autres formes, comme le syndrome
d'Asperger *
ou encore le syndrome de Rett
* . Cet
élargissement du spectre a permis de montrer, grâce aux découvertes qui
se sont succédé depuis 2003, que des facteurs génétiques sont en cause
dans certaines formes d'autisme. Si tous les gènes impliqués sont loin
d'avoir été découverts, nous comprenons déjà mieux le rôle de certains
d'entre eux.
Synapses altérées



Tout a commencé en 2003. Cette année-là, nous avons identifié pour la
première fois des mutations altérant deux gènes du chromosome X chez
des frères dont l'un était atteint d'autisme et l'autre du syndrome
d'Asperger [3] . Ces gènes codent chacun respectivement une protéine,
la neuroligine 3 et la neuroligine 4 qui sont impliquées dans le
fonctionnement des synapses. Cette découverte nous a lancés sur la
piste de la « voie synaptique » [4]
. De quoi s'agit-il ?

Les synapses
sont les contacts entre les neurones qui permettent le transfert
d'informations d'un neurone à l'autre, en libérant un neurotransmetteur
de la terminaison présynaptique vers les récepteurs localisés sur la
terminaison postsynaptique. Or les neuroligines jouent un rôle clé dans
la formation et le fonctionnement des synapses. En effet, ces
protéines, exprimées à la surface des terminaisons postsynaptiques,
stabilisent les synapses en se liant à des protéines exprimées à la
surface des terminaisons présynaptiques, les neurexines. La synapse,
par ailleurs, favorise ou tempère la diffusion de l'influx nerveux d'un
neurone à l'autre. Et un bon fonctionnement du système nerveux dépend
de l'équilibre entre les synapses excitatrices et inhibitrices. Or les
neuroligines jouent aussi un rôle déterminant pour établir cet
équilibre.
Depuis notre première étude en 2003, plusieurs
mutations de gènes codant des neuroligines ont été identifiées chez
d'autres patients [5] . Ces altérations sont cependant toujours différentes
d'une famille à l'autre. Et elles n'ont été retrouvées que chez très
peu de patients. Elles ne permettent donc pas de comprendre l'ensemble
des atteintes génétiques associées au syndrome. Mais ces premiers
résultats ont ouvert la voie : d'autres gènes de vulnérabilité à
l'autisme, qui jouent également un rôle dans la « voie synaptique »,
ont été découverts depuis.

Gènes supprimés



Ainsi, en 2007, nous avons identifié
SHANK
3. Ce gène, localisé sur le chromosome 22 code une protéine dite d'«
échafaudage » nécessaire au bon assemblage des protéines qui
interviennent dans le contact synaptique entre les neurones. In vitro
,
SHANK 3 permet la croissance
des épines dendritiques, support des synapses excitatrices, ainsi que
la mise en place des récepteurs du glutamate * . Dans un groupe de 227 enfants atteints de trouble du
spectre autistique, nous avons identifié des altérations différentes de
SHANK
3 chez cinq enfants.

Dans une première famille, nous avons détecté une perte d'une partie du gène
SHANK
3, chez un enfant présentant une absence totale de langage et un retard mental modéré. Dans un second cas, une mutation de
SHANK
3 qui entraîne la formation d'une protéine altérée a été identifiée
chez deux frères atteints d'autisme présentant également chacun un
retard mental et de langage. Dans une troisième famille, une perte
d'une copie du gène SHANK 3 a été identifiée chez une fille présentant un
retard mental et de langage, et une duplication de la même région a été
observée chez son frère, qui présente un syndrome d'Asperger. Ces
résultats ont été répliqués récemment par des équipes canadiennes et
américaines. Ils confortent la « voie synaptique » dans la
vulnérabilité à l'autisme et témoignent du rôle majeur du nombre de
copies du gène SHANK
3 dans le développement du langage et de la communication sociale.

Toujours en 2007, le consortium Autism Genome Project, qui réunit une
cinquantaine d'équipes aux États-Unis et en Europe, a identifié un
quatrième gène associé à l'autisme, en étudiant 1 168 familles dont au
moins deux enfants étaient atteints [6] . Une suppression d'une copie de ce gène a été trouvée
chez deux soeurs. Or ce gène joue lui aussi un rôle dans la voie
synaptique, car il code la neurexine 1, une protéine qui se lie avec
les neuroligines sur la face présynaptique des neurones. Enfin, en
2008, un autre gène, Contactin Associated Protein 2 (CNTNAP2) codant
une protéine qui partage des similitudes structurelles avec les
neurexines a été mis en cause dans l'autisme par plusieurs études
génétiques.
Les altérations des gènes synaptiques identifiés jusqu'à présent - neuroligines, neurexines et
SHANK
3 - n'expliquent qu'un petit nombre de cas d'autisme, 3 % environ. Mais
dans certains cas, l'altération d'un seul de ces gènes a suffi pour
engendrer le syndrome. Cela confirme l'intérêt de la voie synaptique,
tout en indiquant que de nombreux autres gènes restent à découvrir.
Ainsi notre équipe s'est intéressée à une hormone qui
joue un rôle essentiel dans la régulation des rythmes biologiques, la
mélatonine. Car plusieurs études indépendantes avaient trouvé des taux
bas de mélatonine chez des patients atteints d'autisme. Et en 2008,
nous avons identifié des mutations du gène ASMT qui code une enzyme de
synthèse de la mélatonine [7] . Les analyses biochimiques ont indiqué une diminution
très significative de l'activité de l'enzyme ASMT et de la mélatonine
sanguine chez des patients atteints d'autisme comparés aux témoins. De
plus, dans plusieurs cas, le déficit en mélatonine était déjà
détectable chez les parents, ce qui indique qu'il s'agirait plutôt d'un
facteur de risque que d'une conséquence du syndrome. Plus récemment
enfin, dans une étude portant sur 250 patients atteints d'autisme, une
duplication de plusieurs exons *
de ce gène a été retrouvée chez 6 % d'entre eux mais chez seulement 1,6 % des 280 sujets témoins
[8]
.

L'identification
de ce déficit en mélatonine est un nouveau pas en avant. Il pourrait
expliquer en partie l'origine des troubles du sommeil dont souffrent
près de 60 % des personnes atteintes d'autisme. D'ailleurs, plusieurs
études récentes montrent que la prise orale de mélatonine réduit les
troubles du sommeil chez les personnes atteintes d'autisme.
Finalement, où en est-on aujourd'hui ? Les résultats obtenus sur les neuroligines, les neurexines et
SHANK
3 suggèrent fortement qu'une anomalie de la formation et de la
maturation des synapses joue un rôle dans les causes de l'autisme. Par
ailleurs, l'identification d'un déficit de mélatonine comme facteur de
risque permet de mieux aborder la prise en charge des troubles du
sommeil chez les patients. Mais, loin de réduire l'autisme à un seul
gène, ni même à la seule cause génétique, tous ces résultats indiquent
au contraire que le syndrome présente des origines multiples. La
collaboration entre généticiens, neurobiologistes et psychiatres est
donc plus que jamais nécessaire pour continuer à percer le mystère de
ses origines.




Thomas Bourgeron,Marion Leboyer,Richard Delorme

TESTS : Des souris atteintes d'autisme ?








-
PRIVÉE
D'UNE PROTÉINE, la neuroligine 4 (NLGN4), la souris mutée va bien. Elle
s'est développée normalement, se déplace sans difficulté, n'a pas de
problème sensoriel, ni de mémoire ou d'apprentissage. Pourtant elle n'a
pas le même comportement qu'une souris sauvage quand on la place dans
une cage composée de trois compartiments où elle peut aller et venir
librement, mais dont l'un des compartiments séquestre une autre souris.
La souris sauvage fait 27 % de visites en plus au compartiment où se
trouve sa congénère et elle y passe 62 % plus de temps que dans les
deux autres compartiments. Au contraire, la souris mutée se déplace
indifféremment vers les trois compartiments, elle passe le même temps
dans chacun d'eux qu'il soit vide ou occupé, comme si sa congénère
sauvage n'existait pas. Une indifférence aux autres qui n'est pas sans
rappeler celle des enfants autistes !

-
UN
DEUXIÈME TEST confirme une autre forme d'indifférence sociale.
D'habitude, quand une souris mâle rencontre une souris femelle en
chaleur, elle émet un certain type d'ultrason. Les souris mâles privées
de NLGN4 produisent en fait deux fois moins d'ultrasons que les souris
sauvages. Pourquoi ? Peut-être répondent-elles moins au stimulus émis
par la souris femelle, ou alors sont-elles inhibées dans leur
propension à communiquer. Là encore, il s'agit de symptômes que l'on
retrouve chez les autistes.

-
NOUS
AVONS GÉNÉRÉ ces souris privées de NLGN4 début 2008 à l'Institut
Pasteur. Quelques mois plus tôt, l'équipe de Thomas Südhof avait généré
des souris sans neuroligine 3 (NLGN3) à l'université du Texas. En fait,
les souris sans NLGN3 présentent peu ou prou les mêmes troubles du
comportement social que celles sans NLGN4. En revanche, elles possèdent
une meilleure capacité d'orientation spatiale que les souris sauvages.
Un peu comme certains autistes sont doués de talents particuliers. Ces
expériences se rejoignent : les souris porteuses de mutations des
neuroligines pourront servir de modèle pour étudier les troubles du
spectre autistique.












De la mère aux gènes : une erreur réparée








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1911
: le psychiatre suisse Eugène Bleuler utilise pour la première fois le
terme « autisme » dans son traité sur les démences précoces ; il le
considère comme le symptôme principal de la schizophrénie.

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1943
: le psychiatre américain Leo Kanner montre que les onze enfants qu'il
suit depuis 1938 sont affectés du même syndrome qu'il nomme « autisme
infantile précoce ». Kanner le définit comme une incapacité à établir
des relations normales avec les gens et les situations dès le début de
la vie.

-
1944 : le psychiatre
autrichien Hans Asperger décrit des personnes avec autisme sans trouble
du langage et présentant un niveau intellectuel normal ou plus élevé
que la moyenne. Depuis 1981, on parle de syndrome d'Asperger.

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1950-1960
: marqué par son expérience des camps de concentration, le
psychanalyste Bruno Bettelheim ose un parallèle entre l'attitude
repliée des prisonniers dans les camps et celle des enfants autistes ;
il accuse les mères « réfrigérateurs » d'être les tortionnaires
inconscientes de leurs enfants.

-
1960-1970
: dans le sillage de Bettelheim, beaucoup de psychanalystes et de
psychiatres préconisent la méthode psychanalytique pour aider les
enfants autistes.

-
1970-1980 :
utilisant l'électro-encéphalographie pour explorer le cerveau, Peter
Tanguiz et Edouard Ormitz à l'université de Californie, et Gilbert
Lelord à l'université de Tours émettent l'hypothèse que l'autisme
serait dû à un trouble précoce de la perception sensorielle. Aux
États-Unis, Leo Kanner récuse la théorie de Bettelheim.

-
1986
: les deux systèmes de classification des troubles mentaux
internationaux, le DSM IV et la CIM-10, définissent l'autisme comme un
trouble envahissant du développement. La classification française des
troubles mentaux des enfants et des adolescents continue à le
considérer comme une psychose.

-
2001 :
un rapport d'experts réalisé aux États-Unis par le National Research
Council conclut que les programmes d'éducation individualisés
constituent le meilleur moyen d'aider les autistes à progresser. Ces
programmes éducatifs mis en oeuvre dans les pays anglo-saxons restent
marginaux en France, où l'on continue à privilégier les traitements
psycho-thérapeutiques.

-
2003 :
identification d'une mutation dans deux gènes du chromosome X utiles
pour la transmission synaptique - les neuroligines NLGN3 et NLGN4 -
chez des enfants avec autisme. Cette découverte confirme l'origine
neurobiologique de l'autisme et permet l'identification de nouveaux
gènes de vulnérabilité.

-
2004 : le
Conseil de l'Europe condamne la France pour le non-respect de la Charte
sociale européenne dans la prise en charge des personnes atteintes
d'autisme.

-
2008 : premiers modèles animaux porteurs de mutations associées à l'autisme.
M.-L. T.